Vào khoảng năm 210 TCN, vua Antiochos III của nhà Seleukos đã đem quân tấn công Euthydemos. Mặc dù có trong tay 10,000 thiết kỵ, Euthydemos ban đầu đã bại trận khi giao chiến bên bờ sông Arius[15] và buộc phải rút quân. Nhờ vào thành Bactra cực kỳ kiên cố, ông đã chống trả thành công cuộc vây hãm kéo dài tới ba năm cho tới khi Antiochos quyết định công nhận triều đại của ông và gả một người con gái cho người con trai của Euthydemos tên là Demetrios vào năm 206 TCN.[16] Theo những ghi chép trong các tác phẩm cổ đại, Euthydemos đã thương lượng hòa bình Antiochos III bằng cách nói rằng ông xứng đáng được ghi nhận vì đã lật đổ triều đại nổi loạn của Diodotos và nhờ vào những nỗ lực phòng thủ của ông mà khu vực Trung Á đã thoát khỏi các cuộc xâm lược của những người du mục:

… nếu như ông ta không chấp nhận lời đề nghị này, cả hai người bọn họ sẽ không thể được yên ổn: bởi vì những bộ tộc du mục lớn đã tới rất gần họ, đây là một mối đe dọa lớn cho cả hai; và nếu như họ để cho những kẻ đó tiến vào khu vực này, nó chắc chắn sẽ bị tàn phá hoàn toàn. (Polybius, 11.34)[13]

Bản khắc Kuliab

Trong một bản khắc đá được tìm thấy ở khu vực Kuliab thuộc Tadjikistan và có niên đại là thuộc vào khoảng năm 200–195 TCN,[17] một người Hy Lạp tên là Heliodotos đã dâng tặng một bệ thờ lửa cho thần Hestia và ca ngợi Euthydemos là vị vua vĩ đại nhất trong số các vị vua, người con trai Demetrios I của ông được ca ngợi là "Demetrios Kalinikos", "Demetrios người chinh phục vinh quang":[17][18]